中国癌症发病率与死亡率居全球首位,2024年新发恶性肿瘤482.47万例,其中肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌位居前列。由此催生出了此类抗癌药物的巨大市场需求。
植物来源抗癌药占据国际抗癌市场半壁江山,其中紫杉醇(Paclitaxel)凭借靶向抑制癌细胞微管分裂的独特机制,对晚期卵巢癌、非小细胞肺癌等疗效显著,自1992年上市后全球累计销售额近300亿美元,创化疗药物纪录。随着紫杉醇脂质体、白蛋白结合型等创新剂型陆续推出,其临床使用率和患者顺应性持续提升,直接推动上游原料药需求激增。
然而,这位“抗癌之星”的生产之路始终伴随着挑战。传统提取工艺依赖红豆杉树皮剥离,获取每克紫杉醇需消耗13.6公斤红豆杉树皮,生态破坏性与生产低效性双重掣肘产业发展。随着朗欧菲艾腾植物细胞发酵超级工厂的建成在即,PCF®(Plant Cell Fermentation)植物细胞发酵技术正掀起紫杉醇生产模式的颠覆性变革。
1) 植物提取法
紫杉醇在野生红豆杉中含量极低,树皮中含量仅为0.06%-0.07%,且红豆杉生长周期长达50-250年,10吨百年树龄树皮仅能提取1公斤紫杉醇。过度采伐致使该属物种陷入濒危,我国已将红豆杉列为一级保护植物。人工种植虽缓解资源压力,但紫杉醇含量低、时间与提取成本高,生产过程中造成的环境污染问题都严重限制其规模化应用。
2) 化学合成或半合成法
紫杉醇复杂的四环骨架(含11个立体中心)使其全合成成本高昂且步骤繁琐,环氧丙烷环的合成仍是技术瓶颈。半合成法以红豆杉中的巴卡亭III或10-DAB为前体,经4步化学反应转化,产率可达80%,但仍依赖天然红豆杉资源且工艺复杂。目前全合成路线(如Holton法总收率仅2.7%)及半合成法均因成本过高(需消耗大量树皮或枝叶)难以大范围商业化。
3) 发酵法生产法
物细植物细胞发酵(PCF)技术通过重构植胞代谢路径,在生物反应器中实现紫杉醇的工业化生产,是当前紫杉醇生产最先进的工业化路径。生产过程中,无需种植和砍伐树木,摆脱了对珍稀植物依赖,突破红豆杉生长周期限制。生产工艺绿色环保,稳定高效,产品品质高度标准化。
指标 | 传统树皮提取 | PCF技术 |
原料 来源 | 红豆杉树皮(需砍伐树木) | 植物细胞(实验室培养) |
生产 周期 | 50年(树木生长) + 数月提取 | 75天(细胞培养) |
紫杉醇 含量 | 0.01%-0.06% | 通过代谢工程可达1‰-5‰ |
环境 影响 | 严重(森林破坏、水土流失) | 极小(无砍伐,低碳排放) |
成本 | 极高(原料稀缺、工艺复杂) | 降低50%-70%(规模化生产) |
可持续性 | 不可持续 | 高度可持续 |
(传统树皮提取与PCF技术对比)
作为植物细胞发酵技术的先驱,美国Phyton公司,拥有PCF(植物细胞发酵)技术专利,是目前全球唯一一家可以利用植物细胞发酵技术进行大规模工业化生产的企业,也是高品质的抗肿瘤原料药"紫杉醇"和"多西他赛"的全球主导供应商,占据全球紫杉醇高端原料药近三分之一的市场份额。
早在1990年,Phyton公司就开始研究如何采用大规模无性繁殖的方法,对天然植物细胞进行人工培养,并从植物细胞培养物中提取紫杉醇,而不是采伐稀有且生长缓慢的太平洋红豆杉树,并取得了成功。
1993 年,Phyton公司收购了位于德国阿伦斯堡的一家制造厂,改建为世界上最大的 GMP 植物细胞发酵工厂。其发酵罐容量高达75,000 升,并向世界十大制药公司之一的百时美施贵宝(BMS)独家提供使用PCF® 专利技术生产的紫杉醇发酵原料药。该原料荣获了美国国家级奖励“总统绿色化学挑战奖”。
2012年,Phyton公司已成为世界上最大的且是唯一不依赖红豆杉种植的,通过PCF® 技术生产高质量紫杉醇和多西他赛原料药的供应商。
2016年,Phyton公司和深圳朗欧医药集团就紫杉醇原料药中国市场销售以及通过植物细胞发酵技术开发三七、银杏等项目达成战略合作。
2021年,深圳朗欧医药集团与Phyton公司注册成立合资公司朗欧菲艾腾(江苏)生物医药有限公司。朗欧菲艾腾将立足全球大健康的需求,依托全球领先的PCF技术,致力于打造全球最具竞争力的植物细胞发酵超级工厂,成为全球绿色智造的引领者。
朗欧菲艾腾植物细胞发酵超级工厂总占地面积约200亩,配备12座75,000升大型发酵罐,并集成中试研发中心、智能化发酵车间与纯化精制车间。工厂可实现紫杉醇以及多种珍稀药用植物成分的全流程、全链路闭环生产。朗欧菲艾腾单个发酵车间紫杉醇产能可达 1500公斤,可满足全球约50%的原料药需求。
朗欧菲艾腾植物细胞发酵超级工厂将以革命性的技术优势和生产效率替代传统紫杉醇生产方式。通过植物细胞发酵技术生产紫杉醇,每年可阻止800吨化肥与200吨农药渗入5.6万公顷土地及地下水,保护1.25亿棵人工种植红豆杉免遭砍伐,具有突出的环保效益。
朗欧菲艾腾植物细胞超级工厂不仅解决了紫杉醇生产的资源困境,更标志着药物生产从掠夺自然向仿生智造的范式转变。这项技术有望将抗癌药物价格降低至普通患者可承受的范围,同时保护濒危物种和生态系统。
正如合成生物学先驱Jay Keasling所言:“未来的药厂可能不再是烟囱林立的工厂,而是一个个充满细胞的透明生物反应器。”这场细胞vs.树木的技术革新之战,终将让人类在抗击癌症的道路上走得更远、更可持续。